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内容简介

为了适应不同学科、不同层次的读者需要，本书深入浅出地介绍了计算机辅助药物设计的入门知识，包括药物作用的基本理论、药物设计的基本概念与方法、计算机辅助药物设计的化学信息学和生物信息学系统、理论计算基础、计算机辅助药物设计的主要策略方法和技术，重点讲解计算机辅助药物设计的意义、作用和基本研究方法，选用一些典型的成功案例，并介绍新的国内外研究成果，反映学科发展。同时介绍了一些常用软件，提供化学和生物信息学资源，使本书兼具理论性和实用性。各章列出了参考文献和选读文献，供读者深入钻研之需。书末附有专业名词、软件名和药物名索引，便于读者参考学习。

本书可作为综合性大学和医药院校本科生与研究生的教学用书，也可供有关科研人员参考。

作者简介

付伟，复旦大学药学院药物化学教研室，教授，复旦大学引进人才，博士生导师。从事分子模拟与药物设计16年，先后师从著 名量子化学家封继康教授、药物设计领域领军人物陈凯先院士和蒋华良教授、美国休斯敦结构生物学领头人James Briggs教授、巴塞罗那超级计算中心主任Modesto Orazco教授，在Angew. Chem. Int. Ed.，Biophys. J., J. Med. Chem., Mol. Pharmaceutics, J. Phys. Chem. B. J. Chem. Inf. Model.等多个国际级杂志作者或通讯作者发表20余篇药物设计及分子模拟专业学术论文。承担有机化学、药物化学、药物设计学等本科生课程教学，及多门研究生课程。

目录

1药物设计的基本概念和理论基础/1
1．1药物的化学结构和特性2
1．2药物发现的途径与过程3
1．2．1药物的偶然发现与随机筛选5
1．2．2天然有效成分作为先导化合物5
1．2．3已有药物作为先导化合物6
1．2．4以药物合成中间体为先导化合物6
1．2．5组合化学方法产生先导化合物6
1．2．6合理药物设计7
1．2．7先导化合物的优化和成药性研究11
1．3药物作用的生物化学基础12
1．3．1蛋白质13
1．3．2核酸16
1．3．3酶19
1．3．4糖类22
1．3．5生物膜23
1．4药物作用的分子药理学基础24
1．4．1受体学说及药物-受体相互作用的方式和本质25
1．4．2药物-受体相互作用力的类型30
1．4．3立体因素对药物-受体相互作用的影响33
1．4．4药物-受体相互作用模型34
1．4．5以核酸为靶点的药物作用模型35
1．4．6药物与靶点作用的复杂性37
1．5药物的化学结构与生物活性的关系（SAR）39
1．5．1药效团、药动基团和毒性基团39
1．5．2药效构象41
1．6定量构效关系（QSAR）43
1．6．1线性自由能相关方法44
1．6．2Free-Wilson模型49
1．6．3分子连接性法50
参考文献51
进一步参考和选读文献51
2新药发现中的化学信息学和生物信息学/53
2．1药物研究中的信息处理55
2．1．1化学信息学在药物研究中的作用及应用55
2．1．2生物信息学在药物研究中的作用及应用56
2．1．3数据挖掘在药物研发中的应用57
2．2化学小分子的处理60
2．2．1化学结构的编码60
2．2．2分子结构的计算机表示62
2．2．3化学结构信息的存储65
2．2．4分子性质的表示67
2．2．5计算机分子模型技术及结构显示69
2．3分子相似性搜索70
2．3．1基本概念70
2．3．2相似度计算公式71
2．3．3分子相似性搜索的应用72
2．4合成反应信息处理和计算机辅助有机合成设计73
2．5生物大分子的信息处理74
2．5．1序列分析和比对74
2．5．2蛋白质结构预测75
2．5．3蛋白质功能预测75
2．6与新药研发相关的数据库76
2．6．1化合物数据库76
2．6．2化学信息数据库81
2．6．3药学信息综合平台83
2．6．4药物靶点数据库84
2．6．5中药数据库85
2．6．6药效团数据库86
2．6．7分子生物学数据库86
2．7信息计算新技术87
2．7．1集群计算88
2．7．2网格计算88
2．7．3云计算89
2．7．4信息计算新技术在医药行业中的应用90
参考文献91
进一步参考和选读文献92
3有关理论计算、技术和设备/95
3．1常用的计算类型96
3．1．1势能面96
3．1．2单点能97
3．1．3几何优化97
3．1．4分子性质计算98
3．1．5构象分析101
3．2理论计算基础104
3．2．1量子化学105
3．2．2分子力学110
3．2．3量子力学与分子力学相结合的方法（QM/MM）113
3．2．4分子动力学模拟方法115
3．2．5自由能计算118
3．3数据统计分析方法119
3．3．1模式识别法120
3．3．2人工神经网络方法122
3．4药物和生物大分子三维结构测定的实验方法和技术123
3．4．1蛋白质三维结构的测定方法123
3．4．2药物-蛋白结合位点的测定方法126
3．4．3药物-蛋白结合和结合常数的测定方法127
参考文献130
进一步参考和选读文献130
4计算机辅助药物设计的意义/133
4．1计算机辅助药物设计的产生和作用134
4．2计算机辅助药物设计的特征136
4．2．1多学科交叉的前沿领域136
4．2．2大量化学信息的计算机计算处理137
4．2．3大量高技术软件产品的产生137
4．3计算机辅助药物设计的评价和展望138
参考文献138
进一步参考和选读文献139
5计算机辅助药物设计方法学 /141
5．1直接药物设计143
5．1．1活性位点分析144
5．1．2基于靶点结构的三维结构搜寻145
5．1．3全新药物设计154
5．1．4蛋白结构预测159
5．2间接药物设计163
5．2．1基于药效团模型的药物设计与虚拟筛选163
5．2．2基于配体相似性的虚拟筛选167
5．2．33D-QSAR法169
5．3计算机辅助药物设计新策略和新方法177
5．3．1基于序列的药物设计177
5．3．2基于片段的药物设计178
5．3．3多靶点药物设计186
5．3．4网络药理学190
5．3．5反向对接191
5．3．6组合化学与合理药物设计的结合策略193
参考文献196
进一步参考和选读文献197
6先导化合物优化/199
6．1从苗头到先导与先导化合物优化200
6．2先导化合物优化的原则及策略201
6．2．1配体效率与配体亲脂性效率201
6．2．2类先导化合物性与三倍律202
6．2．3先导化合物优化原则203
6．2．4先导化合物优化基本策略204
6．3化合物药效学性质的优化205
6．3．1基于靶点结构的优化205
6．3．2基于片段结构的优化206
6．3．3基于配体结构的优化208
6．3．4骨架跃迁209
6．4化合物药动学性质的优化212
6．4．1药代动力学的意义212
6．4．2基于性质药物设计优化的目标213
6．4．3成药性213
6．4．4类药性与五倍律214
6．4．5药动学性质的预测优化216
参考文献217
进一步参考和选读文献218
7计算机辅助药物设计应用实例/219
7．1基于靶点蛋白结构的药物设计案例220
7．1．1抗流感病毒药物设计——基于唾液酸酶结构的药物设计220
7．1．2AChE抑制剂的研究——基于AChE晶体结构的药物设计222
7．1．3SARS病毒3CL主蛋白酶抑制剂的研究——基于同源蛋白结构的药物设计231
7．2基于虚拟筛选的药物设计案例233
7．2．15-羟色胺1A受体激动剂FW01的发现233
7．2．25-羟色胺1A受体激动剂FW01的结构改造和优化235
7．3基于药效团模型的药物设计案例239
7．3．1非核苷类NS5B小分子抑制剂的研究——基于配体的药效团模型239
7．3．2针对花生四烯酸代谢网络的抗炎药物研究——基于多靶点蛋白的药效团模型242
7．4基于性质的药物设计案例249
7．4．1抗疟疾药物代谢稳定性的性质预测249
7．4．2代谢部位的预测步骤250
7．4．3代谢部位的预测结果及分析250
7．5基于片段的药物设计案例251
7．5．1抗凋亡蛋白Bcl-2抑制剂的发现251
7．5．2基于NMR的片段筛选和基于片段的Bcl-2抑制剂设计252
7．5．3Bcl-2抑制剂先导化合物优化254
7．6基于反向对接的靶点识别案例255
7．6．1天然产物咖啡酰酪胺抗幽门螺旋杆菌作用新靶点肽脱甲酰基酶（PDF）的发现——作用靶点预测255
7．6．2基于结构的系统生物学和反向对接验证吉非替尼的脱靶效应——不良反应预测257
参考文献260
索引264

精彩书摘

　　《计算机辅助药物设计导论（第二版）》：
　　另外一种方式是以筛选先导化合物为基础的多靶点药物设计，包括两种方法。第一种方法是先在可用化合物数据库中筛选出对某个特定靶点有活性的化合物，再针对另一个靶点进行筛选，然后合并设计，这个过程叫design in，即将化合物的多靶点活性合并到单一的分子中。接下来平衡各靶点活性，这个过程叫去除设计，即design out，它是去除不希望得到的靶点活性。第二种方法是挑选一种非选择性化合物进行优化，包括活性平衡和化合物的药代动力学性质的改造。
　　多靶点药物的发现并不困难，而其优化过程充满挑战。多靶点药物理应在体内相同的血浆浓度下对每个靶点发挥出适宜的活性，而在实际过程中受某个靶点构效关系的影响往往很难实现化合物的活性平衡，多数情况下需要优先调节条件最难满足的药物靶点。另外，多靶点药物需要实现活性和选择性的平衡，在保证对预期靶点有作用的同时逐渐改造提升活性。同时优化多个参数得到理想的多靶点药物是先导化合物优化过程中的一项重任。
　　多靶点药物设计无疑将会是今后药物设计过程中重要的研究方向，但是设计多靶点的药物比设计单靶点的药物需要考虑的因素多得多，难度也更大。比如，在“多药多靶点”和“多组分一多靶点”的药物设计中，药物之间可能存在药物相互作用；“多组分多靶点”药物组分之间可能因为药物吸收、生物利用度、分布等不同，往往采用同一种剂型不能很好地发挥药物之间的协同作用；另外，“单组分一多靶点”药物的设计往往难度很大，不同靶点由于分布环境、数量不同，不能很好地平衡对不同靶点的活性，难以发挥出最好的效果等。药物设计作为今后药物研发的重点方向，仍有很大的发展空间。
　　……

前言/序言

前言

计算机辅助药物设计即利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示等功能为辅助手段进行药物设计。计算机辅助药物设计自20世纪末出现至今三十余年间，从初始阶段发展到现在一门新学科的形成，其基础理论、方法学和相关技术已有了长足发展，已经成为药物发现中不可或缺的重要手段和工具。计算机辅助药物设计在合理药物设计中，可进行分子结构分析、靶点结构构建、药物活性构象、药效团识别、靶点-药物作用模型模拟和药物三维定量构效关系分析，广泛应用于先导化合物发现和优化的药物分子设计过程，大大提高了药物设计水平、速度和成功率，使药物设计从基于偶然性趋向于定向化和合理化；计算机辅助药物设计不但向药物发现上游扩展，应用计算机处理生物信息进行靶点的识别和确证研究，发现新的药物靶点；还向药物发现下游延伸，计算药物的类药性、预测吸收-分布-代谢-排泄/毒性等成药性，使不适宜的化合物早期淘汰，提高药物设计的效益。

本书定位于意欲了解计算机辅助药物设计读者的入门辅导，并将读者带进最新的、更宽阔的领域。自2003年本书第一版出版以来，得到广大读者的好评。但十多年来学科面貌发生了极大的变化，新理论、新策略、新方法、新技术和新的应用软件不断涌现和发展，原书已反映不了学科的发展。鉴于此，我们着手修订工作，我们还沿袭了第一版的基本框架和深入浅出的风格，去除一些已为大家所熟知的内容和陈旧不再使用的技术和方法，增加了近十年来出现的新理论、新技术和新方法，并对研究实例作相应调整，使读者能了解计算机辅助药物设计的主要基础理论、研究思路和相关技术方法，并了解研究领域的发展前沿。

计算机辅助药物设计涉及化学、生命科学、医学、药学和计算机科学等学科与技术。本书介绍必要的基础知识，提供各学科的“接口”，增强各学科之间的交叉渗透；并为在各前沿研究领域的实际应用开启“窗口”，使读者了解应用研究的发展与前沿；对典型的成功研究案例以反映药物设计的基本思路和策略为目标，为读者提供深入研究思考的“切入口”，启发读者的创造性。根据以上宗旨，本书编写将综合各学科基础理论，拓宽知识面；既介绍基础知识，又适度介绍作者的研究实例和国内外研究成果，反映科学发展前沿；同时介绍常用软件，使本书兼具理论性和实用性。

全书分为7章：第1章叙述药物作用的生物化学、分子生物学、分子药理学基础及药物化学的基本知识，这是计算机辅助药物设计的理论基础；第2章简述与计算机辅助药物设计密切相关的化学和生物学信息计算机处理系统的知识、方法和技术，同时介绍一些重要的化学信息学和生物信息学资源；第3章对计算机辅助药物设计所需的理论计算基础、重要的结构测定分析手段、计算机分子模型技术等作概念性的介绍；第4章论述计算机辅助药物设计的产生、作用、基本特征和意义；第5章和第6章是本书的核心部分，分别重点介绍计算机辅助药物设计在先导化合物发现和优化中所运用的研究策略、思路和方法；最后在第7章安排计算机辅助药物设计的实际应用案例，选用一些能反映基本设计思想和方法学的典型例子、本书作者的研究实例或国内著名的成功案例，以及对某问题采用不同方法研究的案例。

本书各章附有参考文献和选读文献，供读者进一步参考学习。书末附有专业名词、软件名和药物名索引，便于读者深入钻研学习。专业名词术语采用《药学名词》（药学名词审定委员会审定. 北京：科学出版社，2001）。由于新的名词不断出现，本书尽可能采用通用的译法，并给出其他参考译名。药物名采用《中国药品通用名称》（药典委员会编. 北京：化学工业出版社，1997）和国家食品药品管理局（CFDA）采用的名称，英文名采用世界卫生组织推荐使用的国际非专利名称（INN）。

本书可作为综合性大学和医药院校的本科生和低年级研究生的教学参考书，也可供有关科研人员参考。

本书作者由复旦大学药学院《药物设计学》教学团队的教师组成，有叶德泳（前言，第1章，第4章，第7章部分内容）、楚勇（第2章）、付伟（第3章，第5章，第7章部分内容）、李炜（第6章，第7章部分内容）、谢琼和周璐（和其他作者共同完成第7章）。他们丰富的科研经历与教学经验和对药物设计领域宽阔的视野为保证本书编写水平与质量提供了保障。编写中得到了中国科学院上海药物研究所陈凯先院士的关心和指导，并且在百忙之中为本书作序，作者在此表示衷心的感谢。本书内容涉及广泛，不足之处在所难免，希望读者能够不吝批评指正。

作者

2017年早春，于复旦大学张江校区

第一版前言

计算机辅助药物设计是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭新技术。它以数学、药物化学、生物化学、分子生物学、分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等学科为基础，以量子化学、分子力学和分子动力学等为理论依据，借助计算机数值计算和逻辑判断、数据库、图形学、人工智能等处理技术，进行合理的药物设计。

药物的发现，在早期根本谈不上主动的设计，主要是偶然的发现。主要途径是从民间广泛应用的具有药效的动、植物中提取纯的有效成分，确定其化学结构，合成出化学品或生物制品供药用。另一途径是对天然化合物和人工合成化合物（天然化学库和人工化学库）进行广泛的筛选，但仍是随意性的。随着药物化学的发展，人们能够对药物进行定量的结构-活性关系的研究，以此推断药物的作用机理和作用方式，预测某一化合物的生物活性，设计新的药物；还能对先导化合物结构进行优化，并对药物结构加以改造和修饰，以改变原有药物的药效学和药动学性质，或利用原有药物的毒副作用，或利用活性代谢物，或提高药效、减少副作用，以得到选择性更高、安全性更好、活性更大的新药物。

随着生命科学研究的突飞猛进，人类对生命体复杂的生理和病理有了较深入的了解，对药物作用的机理、靶点的结构和功能、药物与靶点作用的方式以及产生生理活性的机理有了一定程度的本质上的认识，从而进入了基于结构和基于机理的药物设计，即合理药物设计这一新阶段。合理药物设计实际上是多学科的交叉、渗透、有机结合和综合运用，其基础包括数学、物理学、化学、生命科学等基础学科以及理化测试技术。合理药物设计与计算机科学的协作，形成了计算机辅助药物设计。计算机辅助药物设计的出现，大大加快了新药设计的速度，节省了创制新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。国外已用此技术成功地开发出了一些新药。我国在这方面的研究虽然刚起步，但已取得了较大的进展。预期在将来计算机辅助药物设计会成为帮助科学家设计新药的最佳方法。

介绍计算机辅助药物设计是一个相当大的论题，涉及结构化学、药物化学、分子药理学、生物化学、结构生物学、分子生物学、化学生物学、细胞生物学、生理学、病理学、生物物理学、组合化学、量子化学、分子力学、分子动力学、分子图形学、计算化学、化学信息学、生物信息学、X射线晶体学、核磁共振技术、计算机图形技术、数据库技术和人工智能技术等基础学科和应用学科与技术。本书欲向对计算机辅助药物设计感兴趣的读者介绍必要的基础知识，提供各学科的“接口”，增强各学科之间的交叉渗透，并为理论研究在药物设计中的实际应用开启“窗口”，使读者了解应用研究的发展与前沿。

为了适应不同学科、不同层次的读者需要，本书将介绍计算机辅助药物设计的入门知识，包括药物作用的基本理论，药物设计的基本概念与方法，计算机辅助药物设计的数据库系统、理论计算基础、相关测定技术以及对软硬件的要求等。重点讲解计算机辅助药物设计的意义、作用和基本研究方法，选用一些典型的实例，并介绍最新的国内外研究成果，反映学科发展。

作者在编写中力求章节安排合理，层次分明，内容准确，并赋予本书以下特色：

1.涉及学科面广，有利于读者知识面的拓宽，也有利于培养其综合多种学科知识、解决药物分子设计实际问题的能力；

2.既注重基础性，又注重前沿性，循序渐进，深入浅出，并注意反映国内的有关工作，贴近国内的实际；

3.取材新颖，反映科学发展前沿；

4.理论与实际应用相结合，同时介绍常用软件，使本书兼具理论性和实用性。

全书分为8章，第1章简单介绍计算机在药物学各

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该书第一版就写的十分详细经典，增补修订的第二版保持了第一版的优点，是专业的一本药物设计书，计算机辅助药物设计的理论和实例讲解叙述的很详细，概念明晰，而且很有条理，需要仔细学习阅读。对于药物化学专业的研究生和本科生很有帮助，药物化学专业研究生考博必备。

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