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D十七章 免疫缺陷性皮膚病 由於免疫係統先天發育不全或後天受到損害引起機體免疫功能障礙所緻的綜閤徵，稱為免疫缺陷病。 一、 免疫缺陷病的分類 根據傳統免疫學概念將免疫缺陷病分為原發性、繼發性兩大類。 （一） 原發性免疫缺陷病（ｐｒｉｍａｒｙ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＩＤ） 是因遺傳因素如染色體異常或基因突變所緻的免疫反應缺如或降低的一組疾病。 1. 原發性免疫缺陷病的基因定位 原發性免疫缺陷病的病因尚未WQ清楚, 但普遍認為與遺傳導緻的基因突變有關。這些基因往往與免疫細胞的發育和效應細胞的功能密切相關，並維持著免疫係統的自身穩定，這一穩定對於抗感染、避免自身免疫性疾病和惡性腫瘤的發生至關重要。隨著近年來分子遺傳學及分子生物學技術的發展，原發性免疫缺陷病的病因在基因水平上得到瞭一定的闡述。到目前為止，已經發現很多種與原發性免疫缺陷病相關的基因異常，及（或）各種免疫活性細胞功能的缺陷。 （1） 與B淋巴細胞發育缺陷相關的基因變異： DB細胞發育被抑製在前B細胞階段時，J可以引起原發性免疫缺陷病，例如，通過pre-BCR阻止細胞的信號轉導J可以導緻成熟B細胞的缺乏、免疫球蛋白閤成能力的下降。pre-BCR是由替代輕鏈成分（即λ5/14.1和Vpre-B的基因産物構成）和重排的μ鏈所組成，並與Igα/Igβ連接形成瞭pre-BCR復閤物，錶達在前B細胞錶麵，因此無論是μ重鏈、λ5、共受體Igα的缺陷，還是信號傳導成分B細胞連接蛋白（Ｂ-ｃｅｌｌ ｌｉｎｋｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＬＮ Ｋ）和Ｂｔｋ的缺陷,均可以使B淋巴細胞發育停止在前B細胞階段，而導緻先天性無丙種球蛋白血癥。Btk基因突變是引起X連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia，XLA）的主要病因。 （2） 與免疫球蛋白類彆轉換障礙相關的基因變異： 高IgM 血癥（hyper IgM syndrome，HIGM）是一種罕見的原發性免疫缺陷病，其缺陷與免疫球蛋白類彆轉換（immuDglobulin class-switch recombination, Ig CSR）障礙有關，因此，參與CSR 的任何分子（如CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO等）缺陷都可以引起高IgM血癥。

D十七章    免疫缺陷性皮膚病

    由於免疫係統先天發育不全或後天受到損害引起機體免疫功能障礙所緻的綜閤徵，稱為免疫缺陷病。

一、 免疫缺陷病的分類

    根據傳統免疫學概念將免疫缺陷病分為原發性、繼發性兩大類。

（一） 原發性免疫缺陷病（ｐｒｉｍａｒｙ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＩＤ）

    是因遺傳因素如染色體異常或基因突變所緻的免疫反應缺如或降低的一組疾病。

1. 原發性免疫缺陷病的基因定位    原發性免疫缺陷病的病因尚未WQ清楚, 但普遍認為與遺傳導緻的基因突變有關。這些基因往往與免疫細胞的發育和效應細胞的功能密切相關，並維持著免疫係統的自身穩定，這一穩定對於抗感染、避免自身免疫性疾病和惡性腫瘤的發生至關重要。隨著近年來分子遺傳學及分子生物學技術的發展，原發性免疫缺陷病的病因在基因水平上得到瞭一定的闡述。到目前為止，已經發現很多種與原發性免疫缺陷病相關的基因異常，及（或）各種免疫活性細胞功能的缺陷。

（1） 與B淋巴細胞發育缺陷相關的基因變異：  DB細胞發育被抑製在前B細胞階段時，J可以引起原發性免疫缺陷病，例如，通過pre-BCR阻止細胞的信號轉導J可以導緻成熟B細胞的缺乏、免疫球蛋白閤成能力的下降。pre-BCR是由替代輕鏈成分（即λ5/14.1和Vpre-B的基因産物構成）和重排的μ鏈所組成，並與Igα/Igβ連接形成瞭pre-BCR復閤物，錶達在前B細胞錶麵，因此無論是μ重鏈、λ5、共受體Igα的缺陷，還是信號傳導成分B細胞連接蛋白（Ｂ-ｃｅｌｌ ｌｉｎｋｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＬＮ Ｋ）和Ｂｔｋ的缺陷,均可以使B淋巴細胞發育停止在前B細胞階段，而導緻先天性無丙種球蛋白血癥。Btk基因突變是引起X連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia，XLA）的主要病因。

（2） 與免疫球蛋白類彆轉換障礙相關的基因變異：  高IgM 血癥（hyper IgM syndrome，HIGM）是一種罕見的原發性免疫缺陷病，其缺陷與免疫球蛋白類彆轉換（immuDglobulin class-switch recombination, Ig CSR）障礙有關，因此，參與CSR 的任何分子（如CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO等）缺陷都可以引起高IgM血癥。

（3）與膜蛋白和胞質蛋白缺陷相關的基因變異：  重癥聯閤免疫缺陷病（severe combined immuDdeficiency disease，SCID） 病因十分復雜，其發病主要與T細胞的某些膜蛋白和胞質內的蛋白缺陷有關。目前根據遺傳類型、免疫學特徵和基因分型主要將其分為以下幾類：① 細胞因子依賴的T 細胞和NK細胞前體信號傳導缺陷，由該機製導緻的SCID占52%～60%，其中包括γc鏈、JA K23和IL27Rα鏈缺陷；② ADA缺陷導緻嘌呤代謝加速，引起未成熟細胞死亡，腺苷脫氨酶（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ，ＡＤＡ） 缺陷約占常染色體隱性遺傳性SCID的40%，全部SCID的14%；③ TCR和BCR的VDJ基因片段重組缺陷，T細胞受體（TCR）和B細胞受體（BCR）缺陷，包括RA G21、RA G22和Artemis 缺陷；④ 前TCR或TCR信號傳導缺陷，該缺陷僅導緻T細胞的異常，占全部SCID的1%～2%，包括CD45磷酸化酶缺陷、CD3δ和CD3ε缺陷。相應編碼基因突變導緻的T細胞分化發育障礙，主要是在陽性選擇階段，通過pta/TCR2β、pre2TCR 和（或）TCR的信號傳導的缺陷所緻。此外，還有ZAP270和MHC Ⅱ類編碼基因缺陷。

（4） 與NADPH氧化酶缺陷相關的原發性免疫缺陷病：  NADPH氧化酶缺陷可引起慢性肉芽腫病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＧＤ），是一種少見的原發性吞噬細胞功能缺陷病，發病率約為1/20萬，是由於NADPH氧化酶編碼基因突變所緻。NADPH 氧化酶由4個亞基組成, 2個亞基係細胞膜上的細胞色素b558分彆為gp91phox和p22phox，另外2個亞基係細胞質蛋白分彆為p47phox和p67phox。CYBB、CYBA、NCF2和NCF1是編碼gp91phox、p22phox、p47phox和p67phox相應的基因，任何一個基因的突變都可能導緻NADPH 氧化酶活性缺陷。由於CYBB 基因位於Xp21.1，故引起X連鎖CGD，其占全部CGD 的60%～65%；而CYBA基因位於16q24，NCF2基因位於7q11.23，NCF1基因位於1q25，故引起常染色體隱性遺傳性CGD。

2. 原發性免疫缺陷病的分類    根據發生免疫缺陷的免疫細胞類彆分類，雖仍是原發性免疫缺陷病分類基礎，但隨著分子遺傳學及分子生物學研究的不斷深入，人們對免疫細胞種類、分子結構、信號傳導功能及遺傳基因有瞭許多新發現。至2011年已發現至少200個基因突變的原發性免疫缺陷。這些發現為臨床診斷、遺傳谘詢、預後判斷和潛在的乾預性治療提供瞭重要的啓示。2005年，GJ免疫協會免疫缺陷病專傢WY會根據病因及發病機製將原發性免疫缺陷病分為八類，並每隔兩年討論補充及更新。至2013年仍延用以前的分類法即將原發性免疫缺陷病分類為：① 聯閤缺陷；② 已明確的免疫缺陷綜閤徵；③ 以抗體缺陷為主的免疫缺陷；④ 免疫調節功能異常疾病；⑤ 吞噬細胞數量、功能或兩者先天性缺陷；⑥ 固有免疫缺陷；⑦ 自身炎癥性疾病；⑧ 補體缺陷。W一的變動是，將“已明確的免疫缺陷病”從原來的D3位移至D2位，因其中大部分病種是聯閤免疫缺陷。2014年，Bousfiha等為便於臨床應用，在此基礎上製定各類的診斷路徑圖，簡明扼要，便於臨床應用（詳見參考文獻[1]、[2]）。

（二） 繼發性免疫缺陷病     指由於藥物、放射綫、病毒感染等外因，或各種後天的病變以及免疫器官本身的病變引起的免疫缺陷狀態。此類患者較原發性免疫缺陷多。常見的原因有以下幾方麵：

1. 惡性腫瘤   已知急性或慢性淋巴細胞性白血病、惡性淋巴瘤常並發葡萄球菌或肺炎球菌感染性疾病及帶狀皰疹等，這些疾患多為T細胞、B細胞功能低下。由成人T細胞白血病病毒引起的成人T細胞性白血病可發生細胞免疫缺陷，常伴發呼吸道感染、真菌感染及帶狀皰疹等病毒感染。霍奇金病常閤並結核、真菌(念珠菌、麯黴菌)、病毒感染性疾病，主要原因也是T細胞功能不足。蕈樣肉芽腫雖未見像霍奇金病所呈現的免疫缺陷，但在疾病晚期也常見到細胞性免疫障礙。

2. 感染   重癥細菌、病毒感染可見免疫缺陷，如麻疹、單純皰疹、水痘、流感、風疹及部分種痘者可見T細胞功能低下。巨細胞病毒、EB病毒感染可發生B細胞功能低下，而腮腺炎病毒可使T細胞、B細胞均減少。人類免疫缺陷病毒可緻獲得性免疫缺陷綜閤徵。

3. 自身免疫性疾病   係統性紅斑狼瘡、皮疹廣泛的慢性盤狀紅斑狼瘡、皮肌炎等由於細胞免疫功能差而伴發帶狀皰疹。也有報道全身性硬皮病、天皰瘡、大皰性類天皰瘡等閤並胸腺異常、低γ球蛋白血癥者。

4. 由於治療而引起   免疫抑製劑如糖皮質激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素A、他剋莫司、雷帕黴素、黴酚酸等；生物製劑如抗CD3、抗CD4、抗CD52、依法利珠單抗、阿法賽特、抗TNF類單抗（依那西普、infliximab、阿達木單抗）；抗痙攣藥如苯妥英、丙戊酸卡馬西平（引起低丙球血癥）；甲亢平（引起粒細胞減少）；氯黴素（再障）。某些抗生素等藥物治療，以及脾摘除、胸腺摘除、放射療法等，不僅易發生病毒、真菌、細菌感染性疾病，而且可誘發急性白血病、惡性淋巴瘤、膀胱癌等。近年來在皮膚科治療中常用的PUVA療法可誘發T輔助細胞減少。

5. 代謝性疾病    糖尿病、糖原貯集癥引起中性粒細胞功能障礙、腎功能衰竭、蛋白丟失腸病、肌營養不良、營養缺失等。

6. 其他   結節病、特應性皮炎、全身性澱粉樣變、燒傷、飲酒、妊娠，以及老年等因素亦可引發免疫功能低下。

二、 免疫缺陷病的常見皮膚錶現

    皮膚癥狀是免疫缺陷患者常有的臨床錶現，由於免疫缺陷的原因不同，其臨床錶現亦有差異，總結起來可有下列一些錶現：

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